Un equip de científics dirigit per la professora Antonella Consiglio de l'IDIBELL i la Universitat de Barcelona (UB) i el professor Angel Raya del Centre de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMR[B]/IDIBELL) han descobert que les versions defectuoses d'unes cèl·lules cerebrals humanes anomenades astròcits estan vinculades a l'acumulació d'una proteïna tòxica característica de la malaltia de Parkinson. Els astròcits estudiats, derivats de pacients amb malaltia de Parkinson amb una mutació genètica, van generar més acumulació d'una toxina anomenada α-sinucleïna que els derivats d'individus sans. El treball, que es va publicar el 10 de gener a la revista Stem Cell Reports, suggereix un paper important de les cèl·lules glials en la malaltia de Parkinson i proposa possibles noves dianes terapèutiques.

 

 "Els nostres resultats canvien completament la nostra visió anterior de la participació dels astròcits en la malaltia de Parkinson. De veure'ls com a cèl·lules espectadores principalment amb un paper protector, hem passat a considerar-les jugadors crítics que propaguen la malaltia i amplifiquen el grau de degeneració neuronal", explica Consiglio, cap de grup de recerca a l'IDIBELL i professora a la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la Universitat de Barcelona, Institut de Biomedicina de la UB (IBUB).

 

Els astròcits, que tenen forma d'estrella, s'estenen al voltant de les sinapsis i al llarg dels vasos sanguinis. Analitzant mostres del teixit cerebral post mortem de pacients amb Parkinson se sabia que els seus astròcits mostraven una acumulació anormal de α-sinucleïna. No obstant, això era interpretat per la majoria dels investigadors com una resposta secundària, com si els astròcits estiguessin tractant d'eliminar els agregats d’α-sinucleïna de les neurones.

 

Atesos aquests estudis previs, els investigadors van decidir desenvolupar un nou sistema de cultiu cel·lular a partir de cèl·lules humanes. Emprant cèl·lules derivades de pacients (iPSC) de Parkinson amb una mutació LRRK2, i en col·laboració amb el Dr. E. Tolosa de la Unitat de Trastorns del Moviment a l'Hospital Clínic de Barcelona, els investigadors van generar cèl·lules glia derivades de cèl·lules mare. "Els nostres resultats mostren que els astròcits dels pacients amb Parkinson estan alterats, en el sentit que acumulen nivells anormals de α-sinucleïna", explica Consiglio, investigadora amb una beca ERC.

 

Després, els investigadors van utilitzar la tècnica d'edició genètica CRISPR per rastrejar l’α-sinucleïna tòxica, generada pels astròcits derivats de cèl·lules mare i transferida a les neurones productores de dopamina. "Trobem que l'acumulació de α-sinucleïna va donar lloc a l'escurçament i desintegració de les branques que les neurones projecten (axons i dendrites), fet que va provocar la mort neuronal fins i tot de les neurones d'individus sans", diu Angelique di Domenico, coautora i ex investigadora postdoctoral al laboratori de Consiglio. "No obstant això, quan els astròcits sans es cultivaven amb neurones de pacients amb Parkinson, es regeneraven els axons i les dendrites i s’impedia que la α-sinucleïna s'acumulés, restaurant la funció neuronal", afegeix Di Domenico.

 

Els investigadors van utilitzar un medicament, desenvolupat per tractar l'acumulació intracel·lular anormal de materials tòxics, en els astròcits de la malaltia de Parkinson. "Per a aquest treball, vam provar, en col·laboració amb el professor AM Corb de l'Albert Einstein College de Nova York, l'efecte dels fàrmacs que restauren la funció de les vies de degradació cel·lular, i vam observar que prevenen l'aparició d'alteracions en els astròcits dels pacients, així com la propagació de la malaltia a les neurones dopaminèrgiques", explica el professor Raya. "Si bé aquests resultats aplanen el camí per utilitzar els astròcits com una diana per noves teràpies, hi ha molt a aprendre abans que aquests tractaments puguin implementar-se en éssers humans".

 

"Les iPSC derivades de pacients han accelerat sens dubte els avenços en el desenvolupament de models experimentals de malalties humanes; aquest treball no hagués estat possible sense els pacients que van participar en l'estudi. Des d'un punt de vista més tecnològic, estem realment sorpresos pels resultats dels nostres experiments sobre la transferència de α-sinucleïna, que eren inequívocs", conclou Consiglio. Els propers passos inclouen la investigació del paper dels astròcits en el 85 al 90 per cent dels casos de Parkinson que són esporàdics, sense causa genètica coneguda.

 

###

Altres investigadors del treball són Giulia Carola, Carles Calatayud, Meritxell Pons-Espinal, Irene Fernández-Carasa, Armida Faella, Janani Parameswaran, Isidre Ferrer de l’IDIBELL / UB; Joan Pau Muñoz, Antonio Zorzano de l'Institut d'Investigació en Biomedicina (IRB) a Barcelona; Yvonne Richaud-Patin del CMR[B]; Marta Gut del Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) a Barcelona; i Jordi Soriano de la UB.

Aquest treball va ser recolzat pel Consell Europeu de Recerca-ERC, el Ministeri d'Economia i Competitivitat d'Espanya, l'Institut de Salut Carlos III, AGAUR i el Programa CERCA / Generalitat de Catalunya.