Les proteïnes RANK i el seu lligand RANKL (la molècula que permet que la proteïna realitzi la seva funció) estan implicats en la formació de tumors de mama, segons un estudi publicat aquesta setmana a la revista Nature. El treball ha esta realitzat per Eva González, actualment investigadora del programa d’Epigenètica i Biologia del Càncer de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), juntament amb investigadors de l’empresa de biotecnologia nord-americana Amgen.

Estudis previs havien demostrat la importància de les proteïnes RANK en la formació del teixit dels ossos. Diversos estudis clínics i preclínics han demostrat que la inhibició de RANKL és efectiva per al tractament de patologies relacionades amb els ossos com ara l’osteoporosi i les metàstasis òssies.

De fet, l'empresa de biotecnologia Amgen, on es va realitzar aquest estudi sota la supervisió de William Dougall, ha desenvolupat un anticòs contra RANKL (denosumab) que està en fases clíniques avançades tant a Europa com en Estats Units i ha demostrat ser eficaç per al tractament d'aquestes patologies.

Eva Gonzalez Suarez, primera autora d'aquest treball juntament amb Allison Jacob, explica que “estudis realitzats durant els últims anys en ratolins havien demostrat que una correcta regulació de RANK/RANKL és essencial per al desenvolupament de la glàndula mamària però fins ara no existien evidències de la seva implicació en càncer de mama.”

Resultats previs obtinguts per la investigadora de l’IDIBELL i per altres grups de recerca havien demostrat que RANK i RANKL s'expressen en cèl•lules epitelials de mama i que l'activació de la via de RANKL augmenta la proliferació i la supervivència de les cèl•lules epitelials de mama.

Aquests resultats, juntament amb el fet que l'expressió de RANK es detecta en cèl•lules tumorals de mama i l'alta incidència de metàstasis òssies observada en càncer de pit van fer sospitar als investigadors que la via de RANKL també participa en la formació de tumors de mama.

Ratolins més susceptibles a patir lesions

A partir d’aquesta hipòtesi, els autors de l’estudi van generar ratolins que produïen grans quantitats de la proteïna RANK en el teixit mamari. Els investigadors van observar que aquests animals eren més susceptibles a patir lesions pretumorals i tumors mamaris, tant espontanis com induïts amb la combinació de mutàgens i l’hormona progesterona.

En concordança, la inhibició mitjançant fàrmacs de la via de RANKL atenuava la formació de tumors i lesions pretumorals en ratolins de laboratori que produeixen grans quantitats de RANK, però també en animals salvatges amb nivells normals de RANK i RANKL. En tots els casos, els investigadors administraven als animals dosis elevades de progesterona.

Via RANKL

Per demostrar si la via de RANKL és també rellevant en altres models amb nivells hormonals fisiològics es va utilitzar un model clàssic de càncer de mama en ratolí, ratolins que sobreexpressean l'anàleg a la proteïna Her2 humana i que espontàniament desenvolupen tumors de mama.

La proteïna Her2 té rellevància clínica en el context del càncer de mama, ja que la seva expressió està augmentada en el 20% d'aquests tumors. En aquest model els investigadors van observar també que la inhibició farmacològica de la via de RANKL atenuava la formació de tumors i disminuïa dràsticament la metàstasi. En tots els casos la reducció de tumors observada després de la inhibició de la via de RANK estava precedida per una disminució en la formació de hiperplàsies (augment de la grandària del teixit) i lesions pretumorals i per una disminució de la proliferació induïda per hormones, destacant la rellevància de RANKL en la iniciació de tumors de mama.

En conjunt, els resultats obtinguts en aquesta investigació demostren que els efectes permissius de la progesterona en càncer de mama en ratolí estan intervinguts per RANKL i suggereixen que la inhibició d’aquesta molècula podria ser efectiva no només per al tractament de les metàstasis òssies, sinó també del tumor de mama primari.

El grup liderat per la doctora González Suárez a l’IDIBELL continua els estudis sobre RANK i RANKL en el desenvolupament mamari i la seva implicació en la iniciació i la progressió tumoral i la metàstasi, amb l’objectiu final de poder desenvolupar estratègies terapèutiques contra el càncer de mama.

Referència de l’article
Eva González-Suárez*1, Allison P Jakob*, Jon Jones, Robert Mille, Martine P. Roudier-Meyer, Ryan Erwert, Jan Pinkas, Dan Branstetter, William C. Dougall. RANK ligand mediates progestin-induced mammary epithelial proliferation and carcinogenesis. Nature doi:10.1038/nature09495 [Epub ahead of print]

*Both authors contributed equally to this work

1 Investigadora IDIBELL