Un estudi multicèntric de recerca translacional dut a terme entre grups de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), l’Hospital Sant Joan de Déu (HSJD), la Universitat de Barcelona (UB), l’Hospital Clínic (IDIBAPS), la Universitat de Vic (UVic), l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau), el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER) i el Commissariat à l'Énergie Atomique (CEA, França), ha demostrat el potencial de l’aminoàcid L-serina –administrat en forma de suplement dietètic– per millorar la funció neuronal d’una pacient amb una mutació dels receptors de glutamat associada a síndrome de Rett atípica amb encefalopatia severa. Aquest estudi col·laboratiu, liderat pel Dr. Xavier Altafaj (Grup de Neurofarmacologia i dolor, IDIBELL), i publicat a la revista Science signaling, obre un nou ventall d'opcions terapèutiques pels pacients amb mutacions que afecten la neurotransmissió glutamatèrgica. 


Els pacients amb síndrome de Rett atípica mostren un desenvolupament neuronal, motor, cognitiu i social alterat. La pacient que ha estat objecte d’aquest estudi és portadora d’una mutació en el gen GRIN2B, que codifica per una subunitat dels receptors de glutamat de tipus NMDA, l’anomenada GluN2B. “El nostre grup de recerca està especialitzat en l’estudi d’aquests receptors, que en condicions fisiològiques s’associen a processos d’aprenentatge, memòria, neurodesenvolupament i plasticitat neuronal, i són actors principals de la transmissió excitatòria i de la funció neuronal”, explica el Dr. Altafaj.


L’equip mèdic de l’HSJD i el grup del Dr. Altafaj van iniciar l'estudi determinant l'impacte d'aquesta mutació de GRIN2B en les manifestacions clíniques de la pacient. Per tal d’esbrinar-ho, es van envoltar d'experts en el camp de la química estructural (Dra. Olivella, UVic) i de la biofísica (Dr. Soto, UB). L''estudi multidisciplinar va determinar que el simple canvi d'un sol aminoàcid (derivat de la mutació en GRIN2B) provocava una reducció dràstica de la funcionalitat dels receptors de glutamat de tipus NMDA. Amb aquests resultats, el grup del Dr. Altafaj va iniciar una segona fase d’estudis cel·lulars, fisiològics i bioquímics amb la participació dels equips del Dr. Carles Sindreu (UB), que els va permetre identificar un conjunt d'alteracions neuronals derivades de la hipofuncionalitat dels receptors mutats.


“Davant d’aquestes evidències experimentals, vam plantejar un raonament molt senzill, que alhora ha resultat encertat”, explica el Dr. Altafaj. “Ja que la mutació dels receptors provoca una menor activitat, caldria reclutar-los de forma més sostinguda. Fent l'homologia amb una porta que s'obre (receptor de glutamat) i que deixa entrar calci (necessari per a la funció neuronal), si la mutació de GRIN2B fa que aquesta porta no s'obri suficientment, caldria obrir-la amb major freqüència i, d'aquesta manera, compensar el defecte. I és així com vam avaluar l'efecte de la D-serina (co-agonista d'aquests receptors, que promou llur obertura), que revertia part de les alteracions provocades per la mutació de GRIN2B”.


L'administració de la serina D té certa toxicitat en rosegadors, però el seu estereoisòmer L-serina és un aminoàcid natural que es troba en diversos aliments. La suplementació crònica de L-serina en pols a la dieta de la pacient (que va resultar en un augment dels nivells de D-serina) va anar acompanyada d'una millora notable de les capacitats motores i comunicatives de la pacient. Aquest estudi pilot està rebent un enorme interès per part de les famílies amb infants que presenten mutacions dels gens GRIN ("GRINpaties"), i la iniciativa que coordina el Dr. Altafaj ha reclutat, a nivell mundial, un 10% dels pacients amb GRINpaties. Juntament amb els estudis funcionals i l'avaluació de noves estratègies terapèutiques complementàries, el grup que coordina el Dr. Altafaj dona suport a les famílies i a la comunitat clínica europea, donant a conèixer aquesta malaltia neuropediàtrica minoritària.

 

 

Un tractament prometedor i sense efectes secundaris


En efecte, l'evolució de la pacient, realitzada per part de les Dres. Àngels Garcia Cazorla i Anna López (HSJD), demostra que la suplementació dietètica amb L-serina s’associa a millores molt significatives en la simptomatologia, tant a nivell motor com cognitiu. “La pacient és capaç de desenvolupar tasques motores bàsiques però impensables a l'inici del suplement dietètic, fa 17 mesos. Podríem dir que es troba connectada al món exterior que l’envolta i això representa un pas crític i indispensable de cara a establir noves connexions neuronals”, descriu el Dr. Altafaj.


Els investigadors són prudents però alhora optimistes: “els resultats que observem en la pacient al cap d’un any i mig són molt prometedors i esperem que segueixi millorant, però també cal tenir en compte que són el resultat d’un esforç combinat de diverses intervencions terapèutiques que duen a terme la família i els equips multidisciplinaris. Tanmateix, l'experiència prèvia amb casos clínics similars no havia mostrat millores tan significatives, i en aquest sentit aquest estudi ens fa ser molt optimistes i ens guia en aquesta direcció”. És per aquest motiu que, actualment, aquest estudi pilot ha estat integrat per diversos infants europeus amb GRINpatia associada a hipofuncionalitat dels receptors NMDA, i s'està organitzant un estudi clínic multicèntric a nivell europeu.


Tot i liderar-se des de l’IDIBELL, l’estudi ha estat extremadament col·laboratiu i multicèntric, incloent metges i investigadors de l’HSJD, investigadors de la UB, UVic, l’IIB Sant Pau, l’IDIBAPS, i el CIBERER: ”una gran entesa entre institucions biosanitàries catalanes, i per damunt de tot, un compromís per part dels participants, per tal de millorar la qualitat de vida de la pacient”, apunta el Dr. Altafaj. Malgrat haver-se iniciat de forma espontània com a projecte sense finançament, els resultats obtinguts han assentat les bases per a un nou projecte finançat a nivell nacional, i que està acompanyat de múltiples donacions que permeten seguir avançant en l’estudi d’aquestes mutacions i de les malalties neurològiques que provoquen.