Un estudi multicèntric de recerca translacional dut a terme entre grups de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), l’Hospital Sant Joan de Déu (HSJD), la Universitat de Barcelona(UB), l’Hospital Clínic (IDIBAPS), la Universitat de Vic (UVic), l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau) i el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER), ha demostrat el potencial de la D-serina – un suplement dietètic – per millorar la funció neuronal d’una pacient amb una mutació dels receptors de glutamat associada a síndrome de Rett atípica amb encefalopatia severa. Aquest estudi col·laboratiu, liderat pel Dr. Xavier Altafaj (Unitat de Neurofarmacologia, IDIBELL) i publicat a la revista Biological Psychiatry, obre un nou ventall d’opcions terapèutiques pels pacients amb mutacions afectant la neurotransmissió glutamatèrgica. Alhora, aquest estudi ha permès establir una aproximació experimental singular i innovadora que actualment està essent traslladada a un ambiciós projecte de disseny d’algoritmes predictius que permetin oferir tractaments personalitzats de transferència simple i ràpida a la pràctica clínica per altres mutacions que afectin la transmissió glutamatèrgica.

“La història comença fa uns tres anys aproximadament, quan la Dra. Àngels García-Cazorla, neuropediatra de l’Hospital Sant Joan de Déu i professora de la Universitat de Barcelona, ens va contactar arran d’una de les seves pacients, que presentava una forma atípica de síndrome de Rett amb encefalopatia severa”, explica el Dr. Xavier Altafaj, líder de l’estudi i membre de la Unitat de Neurofarmacologia IDIBELL-UB dirigida pel Dr. Francisco Ciruela. L’estudi de l’exoma de la pacient va permetre als genetistes de Sant Joan de Déu (Dra. Judith Armstrong) detectar una mutació afectant el gen codificant per una subunitat dels receptors de glutamat de tipus NMDA. “El nostre grup de recerca està especialitzat en l’estudi d’aquest tipus de receptors, que en condicions fisiològiques s’associen a processos d’aprenentatge, memòria, neurodesenvolupament i plasticitat neuronal, i són actors principals de la transmissió excitatòria i de la funció neuronal”, afegeix Altafaj.

L’equip mèdic de l’HSJD i el grup del Dr. Altafaj estaven interessats en saber si la mutació que patia la pacient podia ser responsable en alguna mesura de la seva clínica severa. Per tal d’esbrinar-ho, l’equip del Dr. David Soto (UB-IDIBAPS), va dur a terme diversos estudis funcionals que els van permetre demostrar que la mutació redueix dràsticament l’activitat del canal de glutamat. Amb aquests resultats, el grup del Dr. Altafaj va iniciar una segona fase d’estudis cel·lulars, fisiològics i bioquímics amb la participació dels equips del Dr. Carles Sindreu (UB), Dr. Àlex Bayés (IIB Sant Pau) i Dr. Francisco Ciruela (IDIBELL-UB), per tal de caracteritzar les conseqüències de la pèrdua de funció dels receptors mutats. Paral·lelament, els estudis computacionals realitzats per la Dra. Mireia Olivella (UVic) van revelar que la mutació de la seqüència dels receptors de glutamat – potencialment responsable de la simptomatologia de la pacient – modificava l’estructura del receptor, tot disminuint la mida del porus del canal i potencialment la seva afinitat pel glutamat, tal i com fou validat posteriorment a nivell experimental. El glutamat és el principal neurotransmissor excitador del sistema nerviós central; en conseqüència, si l’activitat canal d’aquest receptor es veu minvada, això podria reduir l’entrada de calci, donant lloc a una clara disminució de la funció neuronal.

“Davant d’aquestes evidències experimentals, teníem dues opcions”, planteja el Dr. Altafaj: “o bé invertíem anys en dissenyar un fàrmac personalitzat o altres aproximacions terapèutiques, per tal de corregir de forma específica la hipofuncionalitat dels receptors afectats, o bé buscàvem algun fàrmac o compost ja existent que fos capaç d’augmentar la funcionalitat d’aquests receptors, forçant-ne l’activitat per a millorar l’entrada de calci. Estàvem davant d’una situació contrarellotge, ja que els processos de neurodesenvolupament són crítics en l’edat de la pacient, i en conseqüència ens vam decantar per la segona opció”.

Per ser activats, els receptors de tipus NMDA requereixen de la presència simultània de glutamat i de l’aminoàcid glicina o D-serina, que actuen com a co-agonistes. Sabent que la glicina també actua sobre altres tipus de receptors, els investigadors de l’IDIBELL i de l’HSJD van plantejar-se l’ús de D-serina – un suplement dietètic ja comercialitzat, de fàcil administració i sense efectes secundaris – com a molècula activadora de manera específica dels receptors de NMDA, per tal de millorar la capacitat d’activació d’aquests receptors i de retruc la transmissió glutamatèrgica. Els estudis in vitro en línies cel·lulars i cultius primaris van demostrar que la suplementació amb D-serina potenciava l’activitat dels receptors mutats. Aquests resultats van fer decidir a la Dra. Àngels García-Cazorla, amb el consentiment dels pares de la pacient, iniciar un tractament dietètic ric en D-serina per tal d’administrar aquest aminoàcid a la pacient.

L’evolució de la pacient, realitzada per part de les Dres. Àngels Garcia Cazorla i Anna López (HSJD), mostra que la suplementació dietètica amb D-serina s’ha associat a millores molt significatives en la simptomatologia de la pacient, tant a nivell motor com cognitiu. “La pacient és capaç de desenvolupar tasques motores bàsiques però impensables a l’inici del suplement dietètic, fa 17 mesos. Podríem dir que es troba connectada al món exterior que l’envolta i això representa un pas crític i indispensable de cara a establir noves connexions neuronals”, descriu el Dr. Altafaj.

Els investigadors són prudents però alhora optimistes: “els resultats que observem en la pacient al cap d’un any i mig són molt prometedors i esperem que segueixi millorant, però també cal tenir en compte que són el resultat d’un esforç combinat de diverses intervencions terapèutiques. A banda del tractament amb D-serina, també s’han implementat teràpies de neuroestimulació i els pares han aconseguit crear un entorn de desenvolupament molt propici que també hi estan contribuint. Tanmateix, l’experiència prèvia amb casos clínics similars, no havia mostrat millores tan significatives, i en aquest sentit aquest estudi ens fa ser molt optimistes i ens guia en aquesta direcció”.

“Ara volem entendre les bases estructurals i funcionals de com les diferents mutacions dels receptors NMDA afecten llur funcionalitat i, de forma més global, la transmissió glutamatèrgica”, comenta el Dr. Altafaj. “Per fer-ho, estem classificant les mutacions en funció de si condueixen a un guany o pèrdua de funció, per tal d’adaptar tractaments disponibles de forma ràpida i precisa, i que permetin compensar les alteracions neuronals que provoquen. L’objectiu final és crear un algoritme predictiu validat en models in vivo i in vitro que ens permeti determinar el tractament de forma personalitzada, en base a la mutació patogènica. Així doncs, parlaríem de tractaments “a la carta” però d’aplicació molt més ràpida, una opció indispensable per a aquest tipus de malalties que afecten el neurodesenvolupament”.

Tot i liderar-se des de l’IDIBELL, l’estudi ha estat extremadament col·laboratiu i multicèntric, incloent metges i investigadors de l’HSJD, investigadors de la UB, UVic, l’IIB Sant Pau, l’IDIBAPS, i el CIBERER: ”una gran entesa entre institucions biosanitàries catalanes, i per damunt de tot, un compromís per part dels participants, per tal de millorar la qualitat de vida de la pacient”, apunta el Dr. Altafaj. Malgrat haver-se iniciat de forma espontània com a projecte sense finançament, els resultats obtinguts han assentat les bases per a un nou projecte finançat a nivell nacional que permetrà seguir avançant en l’estudi d’aquestes mutacions i de les malalties neurològiques que provoquen.